ทำไมพ่อที่มีอายุมากกว่าจึงส่งต่อการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมไปยังลูกหลานของพวกเขา

นักวิจัยในห้องทดลองของ Li Zhao ศึกษาการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นระหว่างการผลิตสเปิร์มจากเซลล์สืบพันธุ์ หรือที่เรียกว่าสเปิร์มมาโตเจเนซิส พวกเขาพบว่าการกลายพันธุ์เป็นเรื่องปกติในอัณฑะของแมลงวันผลไม้ทั้งที่อายุน้อยและอายุมาก แต่จะพบมากในแมลงวันที่มีอายุมากตั้งแต่ต้น นอกจากนี้ การกลายพันธุ์จำนวนมากเหล่านี้ดูเหมือนจะถูกกำจัดออกไปในแมลงวันผลไม้ที่อายุน้อยกว่าในระหว่างการสร้างสเปิร์มโดยกลไกการซ่อมแซมจีโนมของร่างกาย แต่ไม่สามารถแก้ไขได้ในอัณฑะของแมลงวันที่มีอายุมาก "เรากำลังพยายามทดสอบว่าเจิร์มไลน์ที่แก่กว่านั้นมีประสิทธิภาพน้อยลงในการซ่อมแซมการกลายพันธุ์ หรือว่าเจิร์มไลน์ที่แก่กว่าจะเริ่มกลายพันธุ์มากขึ้น" Evan Witt ผู้เขียนคนแรก อดีตนักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาในห้องแล็บและตอนนี้เป็นนักชีววิทยาเชิงคำนวณที่ Biomarin Pharmaceuticals กล่าว . "ผลลัพธ์ของเราบ่งชี้ว่าจริง ๆ แล้วเป็นทั้งสองอย่าง ในทุก ๆ ขั้นตอนของการสร้างสเปิร์ม การกลายพันธุ์ต่อโมเลกุล RNA ในแมลงวันที่มีอายุมากกว่าจะมีมากกว่าในแมลงวันที่มีอายุน้อยกว่า" การดูแลตนเองในระดับพันธุกรรม จีโนมรักษาความเป็นระเบียบเรียบร้อยโดยใช้กลไกการซ่อมแซมจำนวนหนึ่ง เมื่อพูดถึงอัณฑะ พวกเขาต้องทำงานล่วงเวลา อัณฑะมีอัตราการแสดงออกของยีนสูงที่สุดในบรรดาอวัยวะใดๆ นอกจากนี้ ยีนที่แสดงออกอย่างมากในการกำเนิดสเปิร์มมีแนวโน้มที่จะมีการกลายพันธุ์น้อยกว่ายีนที่ไม่เป็นเช่นนั้น สิ่งนี้ฟังดูขัดแย้งกับสัญชาตญาณ แต่ก็สมเหตุสมผล: ทฤษฎีหนึ่งที่อธิบายได้ว่าทำไมอัณฑะจึงแสดงยีนจำนวนมาก ถือได้ว่าอาจเป็นกลไกการเฝ้าระวังจีโนมชนิดหนึ่ง ซึ่งเป็นวิธีการเปิดเผยและกำจัดการกลายพันธุ์ที่เป็นปัญหา แต่เมื่อพูดถึงสเปิร์มที่แก่กว่า นักวิจัยพบว่าตัวกำจัดวัชพืชดูเหมือนจะพ่นออกมา การวิจัยก่อนหน้านี้ชี้ให้เห็นว่ากลไกการซ่อมแซมคู่การถอดความที่ผิดพลาด ซึ่งแก้ไขเฉพาะยีนที่ถอดความได้เท่านั้นที่สามารถตำหนิได้ การกลายพันธุ์ที่สืบทอดมาหรือการกลายพันธุ์ใหม่? เพื่อให้ได้ผลลัพธ์เหล่านี้ นักวิทยาศาสตร์ในห้องปฏิบัติการวิวัฒนาการพันธุศาสตร์และจีโนมิกส์ได้ทำการจัดลำดับเซลล์เดี่ยวบน RNA จากอัณฑะของแมลงวันผลไม้ประมาณ 300 ตัว โดยครึ่งหนึ่งเป็นตัวอ่อน (อายุ 48 ชั่วโมง) และอีกครึ่งหนึ่งมีอายุ (อายุ 25 วัน) พวกเขาเริ่มดำเนินการไต่สวนในปี 2562 เพื่อที่จะเข้าใจว่าการกลายพันธุ์ที่ตรวจพบนั้นเป็นการกลายพันธุ์หรือสืบเชื้อสายมาจากพ่อแม่ของแมลงวัน หรือเกิดขึ้นจากสายเลือดของแมลงวันแต่ละตัว ทางพันธุกรรม จากนั้นจึงจัดลำดับจีโนมของแมลงวันแต่ละตัว บิน. พวกเขาสามารถบันทึกได้ว่าการกลายพันธุ์แต่ละครั้งเป็นของจริง "เราสามารถพูดได้โดยตรงว่าการกลายพันธุ์นี้ไม่มีอยู่ใน DNA ของแมลงวันตัวเดียวกันในเซลล์ร่างกายของมัน" Witt กล่าว "เรารู้ว่ามันเป็นการกลายพันธุ์ของเดอโนโว" วิธีการที่ไม่เป็นทางการนี้ - อนุมานการกลายพันธุ์ของจีโนมจากการจัดลำดับอาร์เอ็นเอเซลล์เดียวแล้วเปรียบเทียบกับข้อมูลจีโนม - ทำให้นักวิจัยสามารถจับคู่การกลายพันธุ์กับประเภทเซลล์ที่เกิดขึ้นได้ Witt กล่าวว่า "เป็นวิธีที่ดีในการเปรียบเทียบปริมาณการกลายพันธุ์ระหว่างเซลล์ประเภทต่างๆ เพราะคุณสามารถติดตามเซลล์เหล่านี้ได้ตลอดกระบวนการสร้างสเปิร์ม การเชื่อมต่อของมนุษย์ ขั้นตอนต่อไปคือขยายการวิเคราะห์ไปยังกลุ่มอายุของแมลงวันมากขึ้น และทดสอบว่ากลไกการซ่อมแซมการถอดรหัสนี้เกิดขึ้นได้หรือไม่ และถ้าเป็นเช่นนั้น ให้ระบุเส้นทางที่รับผิดชอบ Witt กล่าว "ยีนอะไร" เขาสงสัย "จริง ๆ แล้วทำให้เกิดความแตกต่างระหว่างแมลงวันแก่กับแมลงวันอายุน้อยในแง่ของการซ่อมแซมการกลายพันธุ์" เนื่องจากแมลงวันผลไม้มีอัตราการสืบพันธุ์สูง การตรวจสอบรูปแบบการกลายพันธุ์ของพวกมันสามารถให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับผลกระทบของการกลายพันธุ์ใหม่ต่อสุขภาพและวิวัฒนาการของมนุษย์ Zhao กล่าว Witt เสริมว่า "ส่วนใหญ่ไม่ทราบแน่ชัดว่าเชื้อเพศชายที่กลายพันธุ์มีความอุดมสมบูรณ์มากหรือน้อยมากกว่าเชื้อที่กลายพันธุ์น้อย ยังไม่มีการวิจัยมากนักเกี่ยวกับเรื่องนี้ ยกเว้นในระดับประชากร และถ้าคนเราสืบทอดการกลายพันธุ์จากพ่อที่แก่ชรามากขึ้น เพิ่มอัตราต่อรองของความผิดปกติทางพันธุกรรมของ de novo หรือมะเร็งบางชนิด"